Notre objectif majeur est de mieux comprendre le rôle de nouveaux régulateurs métaboliques sur la fonction des LT

1) Rôle des Eomes dans la régulation de la réponse des cellules T aux Immune Checkpoint Inhibitors (ICI). Nous avons récemment révélé un nouveau rôle pour Eomes dans l’immunité anti-tumorale des lymphocytes T. Nous avons montré que Eomes contrôle la différenciation des cellules T CD4+ épuisées (TEX). Nous avons montré que l’Eomes contrôle la différenciation des cellules T CD4+ épuisées (TEX) et identifie les progéniteurs de cette lignée (CD4+ TPEX), qui sont capables de s’auto-renouveler, de reconstituer le pool de TEX CD4+ et de contrôler la charge tumorale (A. Agesta et al., Immunity, en cours de révision). Les cellules TPEX CD8+ étant la cible principale de l’immunothérapie, notre projet en cours vise à décrypter les mécanismes par lesquels Eomes influence la réponse des cellules T à l’ICI. En utilisant des modèles précliniques de mélanome, nous décrypterons la fonction d’Eomes dans la génération, le maintien et la fonction des sous-ensembles TPEX et TEX. Nous explorerons si Eomes modifie la dépendance métabolique des cellules T lors d’un traitement ICI et ses conséquences au niveau transcriptomique/épigénétique. La pertinence clinique de nos résultats sera confirmée dans des cohortes de patients atteints de mélanome métastatique et traités par ICI.

2) Rôle des Eomes dans l’identité des lymphocytes T regulateur. Nous avons récemment identifié une population de Tregs coexprimant Eomes et Foxp3, qui s’accumulent dans les tissus enflammés. Les Tregs Eomes+ présentent des altérations métaboliques, une perte du gène signature des Tregs, une plasticité accrue et une diminution de la fonction suppressive (Peroceschi et al., Submitted). Nous cherchons maintenant à comprendre les fonctions des Tregs Eomes+ dans des contextes inflammatoires chroniques et les mécanismes moléculaires par lesquels Eomes influence l’identité des Tregs. En combinant des modèles animaux et des cohortes de patients, nous évaluerons d’abord la proportion, le phénotype et les profils métaboliques des Tregs Eomes+ au cours des maladies chroniques ou du vieillissement. Des modèles de délétion ou de surexpression inductible d’Eomes, exclusivement dans les Tregs, seront mis en place pour aborder la contribution des Tregs Eomes+ à l’inflammation chronique. Les modes d’action moléculaires des Eomes dans les Tregs seront évalués par des études métabolomiques, transcriptomiques et épigénétiques.

Coordinateurs : Dr Anne Dejean

Nous avons récemment démontré que les mécanismes épigénétiques, y compris les modificateurs de la chromatine (Adoue et al., 2019) et les longs ARN non codants (lncRNA) (Adoue et al. en préparation), jouent un rôle crucial dans la régulation des programmes d’expression génique des cellules T CD4+. Par ailleurs, nos données préliminaires, appuyées par des preuves émergentes de la littérature, suggèrent que les modifications épitranscriptomiques ajoutent une couche supplémentaire de complexité à la différenciation et à la fonction des cellules T CD4+.

1) Rôle des enzymes liées à la modification de l’ARN dans les sous-populations de lymphocytes T CD4+. La fonction de la plupart des enzymes modifiant l’ARN dans la différenciation et la fonction des cellules T CD4+ reste largement inconnue. Notre projet vise à identifier de nouvelles enzymes épitranscriptomiques par criblage CRISPR/Cas9 in vitro, à comprendre leur mécanisme d’action moléculaire (notamment en utilisant le séquençage de l’ARN natif) et à explorer les intéractions entre l’épitranscriptomique et l’épigénétique. Nous avons identifié une enzyme associée à la modification des ARN comme un régulateur clé de l’équilibre entre Th17 et Treg, potentiellement par le biais d’un remodelage métabolique. Etant donné que son gène appartient à un locus de susceptibilité pour la sclérose en plaques (SEP), nous évaluerons les conséquences de sa délétion in vivo, en utilisant le modèle EAE et validerons sa fonction et son rôle dans le métabolisme des cellules T CD4+ chez les patients atteints de SEP.

2) Rôle du long ARN non-codant Lcincr dans les sous-ensembles de cellules T CD4+. Grâce à une analyse de RNA-seq associée à une analyse bioinformatique affinée, nous avons identifié plus de 2000 nouveaux gènes lncRNA dans les sous-ensembles de cellules T CD4+. Parmi eux, nous avons identifié Lcincr comme étant un régulateur clé de la fonction des Treg et de la différenciation des cellules Th2. Nous explorerons les voies affectées par sa suppression au moyen d’analyses transcriptomiques. Comme les études GWAS ont associé le locus Lcincr à l’asthme sévère et aux maladies inflammatoires de l’intestin chez l’humain, la fonction de Lcincr dans les cellules T CD4+ sera disséquée in vivo en utilisant des modèles d’asthme et confirmée dans des cohortes humaines.

Coordinateur : Dr Véronique Adoue

Le développement d’une réponse immune adéquate et contrôlée est cruciale pour maintenir l’homéostasie de l’’organisme. Une réponse déséquilibrée peut conduire à des maladies auto-immunes si le système immunitaire réagit trop fortement ou permet une expansion tumorale due à une réponse immunitaire insuffisante. Par conséquent, la compréhension des mécanismes de contrôle des lymphocytes T est essentielle pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La signalisation après l’engagement des récepteurs exprimés par les lymphocytes T joue un rôle important dans le contrôle des fonctions des lymphocytes T. Ainsi, un défaut quantitatif ou fonctionnel ces molécules de signalisation pourrait prédisposer aux maladies autoimmunes.

1) Mécanismes sous-jacents à la sénescence des cellules T et à la persistance du virus de l’hépatite E. En utilisant des cohortes de patients avec des résultats d’infection distincts, nous avons récemment découvert que l’infection persistante par le VHE chez les patients âgés ayant subi une transplantation rénale est associée à une accumulation de cellules T en phase terminale de différenciation lors de la phase d’infection aiguë, ces cellules présentant une fonction mitochondriale altérée et des caractéristiques associées à la sénescence. Notre recherche en cours explorera les mécanismes à l’origine de la sénescence des cellules T, en se concentrant sur le lien entre le dysfonctionnement métabolique et la reprogrammation épigénétique. En combinant des approches cellulaires, moléculaires et métabolomiques, nous comparerons les réponses immunitaires à travers les stades d’infection aiguë et chronique et après traitement, afin d’identifier les facteurs associés à la rechute. En outre, nous évaluerons si la reprogrammation métabolique peut restaurer la fonction des cellules T, soutenant ainsi le développement de stratégies thérapeutiques ciblées pour l’infection chronique par le VHE.

2) Reprogrammation métabolique des cellules T CD4+ par l’intermédiaire de l’IF1 en tant que régulateur clé de la capacité fonctionnelle au cours du vieillissement. En établissant le profil du métabolisme énergétique des cellules immunitaires des participants âgés de la cohorte INSPIRE-T, nous avons identifié une corrélation entre l’expression de l’IF1 dans les cellules T CD4+, un régulateur naturel de l’ATP synthase mitochondriale, et l’amélioration de la capacité fonctionnelle chez les personnes âgées (Jabrane-Ferrat et al., en cours de révision, brevet #EP24315476). Cependant, les mécanismes qui régissent l’expression et la fonction de l’IF1 dans les cellules T n’ont pas encore été découverts. En utilisant des souris knock-out IF1 spécifiques à CD4 et des cellules T humaines éditées Crisp/Cas9, les études à venir dévoileront le rôle d’IF1 dans la différenciation des cellules T CD4+, l’adaptation métabolique et la fonction à travers les tissus et le vieillissement. Les résultats seront validés dans la cohorte INSPIRE-T et nous évaluerons le potentiel des niveaux d’IF1 en tant que biomarqueur pour surveiller le déclin lié à l’âge et guider des interventions ciblées pour promouvoir un vieillissement en bonne santé.

Coordinateurs :Dr Hicham El Costa